Saúde

Cientistas revelam nova estratégia promissora de vacina contra o HIV

Este gráfico mostra um trímero de Env de HIV modificado (amarelo) ligado por anticorpos neutralizantes (à esquerda) e múltiplos trímeros de Env de HIV modificados (amarelo) exibidos em nanopartículas (azul) para imitar o vírus inteiro (à direita).
Crédito: Jiang Zhu / Scripps Research
Uma nova vacina candidata contra o HIV da Scripps Research supera obstáculos técnicos que frustram os esforços anteriores de vacinação e estimula uma poderosa resposta de anticorpos anti-HIV em testes em animais.

A nova estratégia de vacina, descrita em um artigo em 23 de novembro na Science Advances , é baseada na proteína do envelope do HIV, Env. Essa molécula complexa, que muda de forma, tem sido notoriamente difícil de produzir em vacinas de uma maneira que induz a imunidade útil ao HIV.

No entanto, os cientistas da Scripps Research encontraram um método simples e elegante para estabilizar as proteínas Env na forma desejada, mesmo para diversas cepas do HIV. Montadas em partículas semelhantes a vírus para imitar um vírus inteiro, as proteínas Env estabilizadas provocaram respostas robustas de anticorpos anti-HIV em camundongos e coelhos. As vacinas candidatas baseadas nessa estratégia estão sendo testadas em macacos.

“Nós vemos essa nova abordagem como uma solução geral para os problemas de longa data do projeto de vacinas contra o HIV”, diz o investigador principal Jiang Zhu, professor associado do Departamento de Biologia Integrativa de Estruturas e Computação da Scripps Research.

Cópias de Env estudam a superfície do HIV; Sua principal função é agarrar as células do hospedeiro e penetrá-las para iniciar a infecção. Uma vez que Env desempenha este papel crucial na infecção e é a estrutura viral com maior exposição ao sistema imunológico de um hospedeiro infectado, ele tem sido o alvo principal dos esforços de vacinação contra o HIV. A idéia tem sido inocular pessoas com toda a proteína Env ou suas subunidades para estimular a produção de anticorpos ligantes Env, na esperança de que esses anticorpos impeçam o HIV de infectar células hospedeiras em futuras exposições ao vírus.

Até agora, é claro, nenhuma vacina contra o HIV foi eficaz em testes clínicos em larga escala. Muitos pesquisadores acreditam que uma vacina contra o HIV pode funcionar se apresentar proteínas Env ao sistema imunológico de uma forma que se assemelhe à forma de Env em um vírus real antes de infectar uma célula. Mas apresentar a Env corretamente tem sido um grande desafio.

Em um vírus HIV, Env se projeta a partir da membrana viral em grupos apertados de três, chamados trímeros, e essas estruturas complexas adotam formas radicalmente diferentes antes e depois de infectar as células. Pesquisadores de vacinas contra o HIV, apesar de anos e dezenas de milhões de dólares de experimentação, não conseguiram encontrar um método amplamente aplicável para estabilizar os troncos Env na forma desejada, pré-infecção.

“As soluções de estabilização de trímeros que foram relatadas até agora funcionaram para algumas cepas de HIV, mas não foram generalizáveis”, disse Zhu. “Envaster ‘metastability’, como nós o chamamos, foi realmente um problema central para o projeto de vacinas contra o HIV baseadas em trímeros.”

Zhu, treinado como biofísico, buscou uma solução mais geral para o problema de estabilidade Env, e em um documento em 2016 ele e seus colegas da Scripps Research relataram que modificar uma seção curta e flexível de Env chamada HR1 poderia fazer o truque – permitia Env para ficar na pré-infecção, forma “fechada”.

No novo estudo, ele e sua equipe mostraram que essa estratégia realmente funciona para os troncos Env de diferentes cepas de HIV circulando em diferentes partes do mundo. Essa abordagem de “otimização de prefusão não-clivada” (OVNI), como é chamada, produz trímeros de Env que são estabilizados na forma fechada e podem ser produzidos eficientemente, com surpreendentemente pouca necessidade de purificação, nos tipos de células normalmente usadas na fabricação de biotecnologia. .

“Até agora, em meu laboratório, fizemos essa modificação em Envs de 30 a 40 diferentes cepas de HIV e, na maioria dos casos, funcionou como um encanto”, diz Zhu.

Ele e seus colegas otimizaram ainda mais a sua estratégia de vacina, ligando geneticamente seus troncos Env estabilizados, até 60 por vez, a nanopartículas individuais que imitam a forma globular de um vírus inteiro. Desta forma, a molécula da vacina, embora artificial e sem o material genético para a replicação viral, parece ao sistema imunológico muito parecida com um verdadeiro vírus invasor e estimula uma reação mais forte.

Em camundongos, Zhu e sua equipe descobriram que uma amostra da vacina Env-on-nanopartículas, em apenas oito semanas, induziu anticorpos que, em testes de laboratório, neutralizaram com sucesso uma cepa de HIV naturalmente circulante – de um tipo que as vacinas candidatas em geral falharam.

“Esta é a primeira vez que qualquer candidato a vacina contra o HIV induziu esse tipo desejado de resposta de anticorpos em camundongos”, diz Zhu. Resultados semelhantes sem precedentes foram obtidos em coelhos, demonstrando que a abordagem baseada em nanopartículas é claramente superior ao uso de proteínas Env isoladas – provoca uma resposta significativamente mais forte e faz muito mais rapidamente.

Mais testes estão sendo feitos em 24 macacos no Centro Nacional de Primatas do Sudoeste dos Institutos Nacionais de Saúde, em San Antonio, Texas.

A Zhu e a Scripps Research licenciaram sua tecnologia de vacina contra o HIV para uma empresa iniciante, a Ufovax LLC, que está patrocinando os testes em andamento. “Agora estamos testando duas vacinas candidatas baseadas em troncos Env de diferentes cepas de HIV, além de uma terceira vacina candidata que é um coquetel de três vacinas baseadas em Env”, diz Ji Li, CEO da Ufovax. “Achamos que esta nova abordagem representa um verdadeiro avanço após 30 anos de pesquisa de vacinas contra o HIV”.

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